Его творчество охватывает множество жанров — юмор, сатиру, философскую фантастику, публицистику и другие, и во всех этих жанрах он неизменно занимает позицию гуманиста и демократа.
Уильям Фолкнер писал, что Марк Твен был «первым по-настоящему американским писателем, и все мы с тех пор — его наследники», а Эрнест Хемингуэй писал, что вся современная американская литература вышла из одной книги Марка Твена, которая называется «Приключения Гекльберри Финна». Из русских писателей о Марке Твене особенно тепло отзывались Максим Горький и Александр Куприн.